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　　SLERT2】 ，陈玲玲团队首次将超高分辨率成像技术应用于核仁研究，揭示了 SLERT 精准定位于 DFC层，作为超低剂量“分子伴侣”调控效应蛋白质聚集，促进RNA聚合酶I转录和 rRNA 合成（详见BioArt报道：；） 【3,4】 ；解析了核仁的精细亚结构，提出 pre-rRNA 5 ′端定向转运促进 DFC 层组装的新机制（详见BioArt报道：） 【5】 ，发现了核仁新亚结构层 PDFC ，阐明其在 pre-rRNA 3 ′端成熟中的关键作用，更新核仁“经典三层结构”为“四层结构”模型（详见BioArt报道： —— 非流动性蛋白URB1在核仁液-液相分离环境中的关键组织作用） 【6】。这些研究不仅揭示了长非编码RNA在亚细胞器水平的精准调控、pre-rRNA加工和核仁组装的分子机制，也拓展了人们对核仁“结构-功能”的理解。

　　在这项最新的研究中，研究人员进一步通过整合点击化学和脉冲标记、单分子RNA成像（smFISH）、高分辨率成像和定量质谱分析等交叉技术手段 ，从静态和动态两个维度系统性探究了pre-rRNA的空间分布和加工动力学，首次清晰描绘了核糖体小亚基（SSU）与大亚基（LSU）pre-RNA在核仁内呈现时空分离的加工模式：SSU pre-rRNA主要分布在FC至PDFC的核仁内层区域，在脉冲标记的早期阶段（0-30分钟）完成基本加工过程；而LSU pre-rRNA则主要分布于PDFC至GC区域，在标记的后期阶段（30-60分钟）逐步进入GC，并完成后续加工过程（图2）。这与传统观点及原位冷冻电子断层扫描结果认为二者均在GC区域加工不同【7,8】，原因在于核仁内部高度致密，加之冷冻电子断层扫描等方法为无标记技术，难以在原位条件下准确区分不同的分子及其加工状态。本研究揭示了核仁中不同pre-rRNAs的加工存在时空分离机制，为人们理解核仁内部的功能组织提供了全新视角。

　　这种SSU和LSU pre-rRNAs在核仁中加工区域的时空分离模式具有重要意义。由于rRNA的生成速率与细胞的生长需求密切相关，研究人员对比了不同增殖速率细胞中核仁结构与pre-rRNA空间分布和加工动力学的差异。研究发现，在快速分裂的细胞中，核仁内部由多个小而紧凑的FC-DFC单元组成，SSU pre-rRNA加工高效。而在增殖缓慢或分化后的细胞中，FC-DFC单元体积明显增大、数量减少，SSU pre-rRNA加工效率明显下降，出现局部累积，并伴随其向核仁外层区域的迁移受阻。更重要的是，SSU pre-rRNA的加工对维持核仁内层FC-DFC结构至关重要。为了量化这种结构-功能关联，研究人员引入了“FC/DFC相对界面面积”这一新参数，通过建模对高低增殖状态下的核仁内层结构进行比较。分析表明，SSU pre-rRNA在内层区域的加工效率与FC/DFC相对界面面积显著相关，提示其加工活性可能对结构具有反馈调控作用。

　　为了进一步解析这一因果关系，研究人员采用靶向SSU pre-rRNA 加工位点的反义寡核苷酸（ASO），人工特异性干扰其加工过程，阻滞SSU的正常成熟。结果表明，SSU加工阻断不仅会导致SSU pre-rRNA在核仁中异常积聚和定位偏移，还会引起FC-DFC结构扩张甚至破裂，FC/DFC相对界面面积显著减少，完全复现了低增殖状态细胞中核仁的形态变化。这些发现均指出，FC-DFC 亚结构不仅是SSU pre-rRNA加工的主要场所，其几何形态也依赖于加工动态活动本身，结构与加工效率之间构成协同调控机制。这一发现为理解核仁亚结构的形成机制及功能意义提供了新的视角，也为调控核糖体生成以及细胞增殖开辟了潜在干预路径。

　　在进化过程中，低等无羊膜动物的核仁仅由Fibrillar zone （FZ）和Granular zone （GZ）两个区域组成，内层的FZ区域不会分离形成FC-DFC双层结构，而这样多层嵌套的核仁高级结构在羊膜动物中才开始出现。核仁内层区域是SSU pre-rRNA的核心分布区域，这提示多层核仁结构的出现可能与pre-rRNA的加工效率相关。研究人员对比了多层结构核仁（哺乳动物细胞）与双层结构核仁（斑马鱼细胞）在pre-rRNA加工效率上的差异。结果显示，多层结构核仁中pre-rRNA的向外扩散速率数倍于两层结构核仁，表明核仁高级结构的出现可能在进化过程中赋予了细胞更高效的核糖体合成能力。

　　值得一提的是，该成果与2025年7月2日Nature在线发表的题为Mapping and engineeringRNA-driven architecture of the multiphase nucleolus的研究形成互证【9】其由普林斯顿大学Clifford P. Brangwynne、洛克菲勒大学Sebastian Klinge和布鲁塞尔自由大学Denis L. J. Lafontaine等团队合作完成，同样揭示了SSU与LSU前体在核仁中加工的时空分离性，支持“结构–加工”协同机制的普遍性。两项研究工作相互印证，共同揭示了核糖体RNA加工过程与核仁多层结构之间的协同调控机制，为未来探索核糖体相关疾病提供了基础。

　　核仁是核糖体生物发生的起始区域，在这里核糖体前体RNA进行转录、修饰、加工、折叠和蛋白质组装等过程。传统的生化研究关注核糖体RNA在成熟过程中的结构变化，但这些事件在细胞内发生的确切场所并不十分清楚。陈玲玲实验室以往利用高分辨率显微技术发现了核仁的超精细结构（如DFC笼型结构，PDFC区域等），最新的这个研究进一步明确在核仁不同分区发生的核糖体组装事件。小亚基早期组装主要发生在DFC/PDFC区，大亚基组装发生在靠外层的PDFC/GC区。该研究还首次探讨了在进化上核仁分层结构和核糖体组装效率的关系。总之，该研究推进了在空间和时间维度解析核糖体的组装过程，对理解核仁的结构和功能分区有重要意义。

　　Nature杂志的研究 “Pre-rRNA spatial distribution and functional organization of the nucleolus” ，首次揭示了 pre-rRNA 加工过程的空间分布差异性： SSU 和 LSU 的 pre-rRNA 在核仁的不同分区被加工，呈现出时空分离的特征。该研究同时发现， pre-rRNA 的加工效率与核仁分区结构存在协同作用 —— 核仁内层结构 受 SSU pre-rRNA 加工效率调控，而物种进化过程中核仁新分区的形成 则 加速了 SSU pre-rRNA 的加工。这项研究不仅将核仁 RNA 生物学研究推向了新的高度，也为理解无膜细胞器亚区形成的生理学意义提供了全新视角。这项研究揭示，作为一类由蛋白质和RNA形成的生物大分子凝聚体的典型代表核仁的不同亚区有序执行特定反应同时，二层核仁向多层核仁的进化体现了真核生物仍在持续演化出更为精密的分区

　　这项研究也引出一系列针对凝聚体分区的关键科学问题，与最近的相关报道遥相呼应。比如，张明杰教授团队的系列研究发现，不同突触后致密区分别富集不同的受体和信号转导分子，使得在突触后膜这一微小区域内能够高效分类、整合和传递不同信号。这些结果共同证明，凝聚体内部分区是一种高级功能，赋予了细胞更高效、更具特异性的生化反应调控能力。此外，一系列研究发现核仁不同分区的表面张力、微极性和pH有显著差异，未来的探索能否将此类物理化学微环境的差异与pre-rRNA加工的时空分离机制相耦合？进一步来说，核仁分区调控pre-rRNA加工的机制能否为理解其他凝聚体的功能组织范式提供普适性框架？

　　陈玲玲团队的这项研究也反映了生物学前沿研究中定量化与学科交叉的趋势。随着多种跨学科技术的突破性发展，研究者得以在微米乃至纳米尺度解析核仁功能以及更多生命过程中的底层逻辑。这些进展印证了，生物系统的本质是物理特性编排的化学反应。未来，深度融合物理学（如相变理论）、化学（微环境探针设计与应用）、工程学（原位操纵技术）和数学（计算模拟）等多学科方法，将推动建立更加精密的生化反应调控模型，最终在定量、动态、系统的维度上重构生命法则的认知框架。